[研究の目的]
私たちが生命活動を営むためには、栄養を摂取し、呼吸により酸素を採り入れて栄養をエネルギーに変えなくてはなりません。酸素を利用してエネルギーを作り出す過程では複雑な化学反応が起きますが、その過程で活性酸素などの有害な物質が産生され生体に悪影響を及ぼすと考えられています。これを酸化ストレスと呼びますが、現在、酸化ストレスは糖尿病や虚血性心疾患等の生活習慣病、腎不全、痴呆や老化現象等に広く関わっていると推測されています。しかし、これまでは酸化ストレスを概念的に捉えてしまい、なぜ酸化ストレスが悪影響を及ぼすのか、生体内での物質個々に注目するような詳細な研究は十分には行われていませんでした。
そこで、私たちは豊富な研究成果を基に、酸化ストレスによって産生されるカルボニルという物質に注目して研究を進めています。カルボニルは体内の栄養や構成成分である糖、脂質、アミノ酸が酸化ストレス等の影響により変化したもので、非常に不安定で、蛋白と反応してしまいます。その結果蛋白の正常な機能が失われて障害を引き起こすと考えられます。現在までの研究でカルボニルは糖尿病、動脈硬化、腎不全、アルツハイマー病といった多くの疾患に関与することが示唆されています。
私たちは、カルボニルが老化現象や生活習慣病などの慢性疾患の原因の一つであると考えており、有害なカルボニルを減少させることで、老化や糖尿病等の疾患を予防・治療する研究も進めています。21世紀に向けて老化現象や生活習慣病等の疾患予防の必要性が指摘されていますが、カルボニルという観点から全く新しいredoxtherapyが可能になると期待されます。
[研究組織]
構成：プロジェクトリーダー１名、コアメンバー３名を中心に東海大学医学部・総合医学研究所を中心に、東京大学医学部、名古屋大学医学部・同農学部、アメリカ サウスカロライナ大学生化学、ベルギー ルバイン大学医学部とも協力して研究を進めます。期間：1996年４月〜2001年３月
[研究の内容]
糖や脂質から酸化ストレスの存在下に生成が亢進するカルボニル化合物およびその蛋白修飾物（カルボニルストレス）は透析アミロイドーシス，動脈硬化症，糖尿病合併症，アルツハイマー病をはじめとする様々な疾患の病変部に証明され，今なお治療の難しいこれらの疾患の発症進展において重要な役割を演じていることが示唆され注目されています．カルボニルストレスの各種病態における意義を解明し治療における新たな戦略を開発することが目標です．
1)病変部での反応性カルボニルとその蛋白修飾物の同定・定量およびその形成・反応経路の解明
生体にとって有害なカルボニル化合物やそれらの化合物と生体の蛋白質が反応してできた最終産物を試験管内で合成し，その構造を解析しています．このうちペントシジン，カルボキシメチルリジン，マロンジアルデヒドおよびヒドロキシノネナールなどの抗体がすでに作製され，これらの化合物の病変部での局在を免疫組織化学的に染色し解析しています．またペントシジンについては高速液体クロマトグラフィー(HPLC)や酵素免疫測定法(ELISA)による測定法を確立し，様々な疾患の病態や臨床データとの関連についての検討が進みました．現在HPLCおよびガスクロマトグラフィ/マススペクトリー（GC/MS）を駆使して生体に存在するカルボニル化合物の様々な中間反応体や未知のカルボニル化合物の構造の解析が進行中です．
2)カルボニル化合物およびその蛋白修飾物の病態生理学的意義の解明
病変部に存在するカルボニル化合物やその蛋白修飾物が各種病態で実際にどのような役割を演じているかを知ることは疾患を理解し的確な治療戦略を開発する上で非常に重要です．私たちは各種細胞（単球／マクロファージ，血管内皮，骨芽／破骨細胞，メサンギウム細胞）をカルボニル化合物およびその蛋白修飾物の存在下に培養し，細胞の増殖や分化，サイトカイン産生能などの生理活性について解析するとともに，細胞内シグナリング経路についてもレセプターとの結合，リン酸化の有無，核内転写因子等につき検討を進めてゆきます．
3)カルボニルストレスに対するレドックス制御機構の解明とカルボニルストレス消去に対する治療法の開発
私たちは腎不全などの酸化ストレスが亢進している病態においてカルボニル化合物やその蛋白修飾物の生成がとくに亢進または蓄積していることを明らかにしました．酸化ストレス亢進の機序の解明し，レドックス状態を制御することによるカルボニル生成の抑制の可能性を探っています．また私たちはカルボニル化合物を消去すると考えられる薬剤を見い出し実際に試験管内でカルボニル化合物やその蛋白修飾物の生成を効率良く抑制することを確認しました．現時点でこの薬剤が動脈硬化初期病変の動物モデルにおいて病変の進展を抑制することを示すデータが得られており，薬物によるカルボニルストレス消去の有用性に期待がもたれています．今後，人体に応用可能な類縁化合物の開発を進めてゆきます．
[2000年度成果]
1)反応性カルボニル及びその蛋白修飾物の形成経路・制御機構の解明
反応性カルボニル化合物に対する生体の制御機構を明らかにするため、代謝酵素であるグリオキサラーゼ（GLO）とその補酵素であるグルタチオンを組み合わせたカルボニルストレス消去システム（グリオキサラーゼシステム）について検討を行った。GLO遺伝子を導入したGLO-I過剰発現培養細胞(Chinesehamster ovary細胞)を確立し、培養液中に添加したα-ジカルボニル化合物に対してカルボニルストレス抑制効果を確認した。また、GLO-Iを過剰発現する動物モデル（トランスジェニックマウス）を作製したところ、各臓器においてGLO-Iが高発現しており、各種臓器の細胞ライセートについても同様のカルボニルストレス抑制効果を確認した。生体内におけるカルボニルストレス消去システムの重要性は、GLO-I酵素が欠損し、カルボニルストレスの亢進した症例を解析することにより明らかとなった。さらに、生体においてカルボニル消去機構の重要性を確認するために、今後GLO-Iノックアウトマウスの作製を試みる。
２）反応性カルボニル及びその蛋白修飾物によるシグナリング
グリオキサール、メチルグリオキサール、４-ヒドロキシノネナール、アクロレインなど各種のカルボニル化合物について、アポトーシス誘導活性を各種の細胞を対象として比較するとともに、シグナル伝達のカスケードについて検討を行った。メチルグリオキサール、４-ヒドロキシノネナール、アクロレインがヒトT細胞株（Jurkat細胞）、ヒト血管内皮細胞、ヒト表皮角化細胞などに対してアポトーシスを誘導したのに対して、グリオキサールにはこうした活性は認められなかった。ヒト血管内皮細胞にはカスパーゼの活性化として、また、ヒト表皮角化細胞の場合には形態学的な変化としてアポトーシスが検出されたが、DNAの切断は顕著でなく、細胞種における特徴も観察された。メチルグリオキサールあるいは４-ヒドロキシノネナールをJurakt細胞に作用させた場合に現れるJNKの活性化を、JNKの阻害剤(curcumin)を投与したり、dominant-negativeの働きをするJNKの変異体のcDNAをこの細胞に導入したりして阻止すると、アポトーシスの誘導は部分的に抑制された。一方、メチルグリオキサールや４-ヒドロキシノネナールの添加前にシステインを反応系に添加するとアポトーシスの誘導は抑えられた。酸化型のシスチンにはこうした作用はなかった。これらの成績から、カルボニル化合物によるアポトーシスの誘導には、レドックス機序で起動するJNK媒介シグナル伝達経路が係わると結論された。
３）カルボニルストレスインヒビターの開発
我々は、これまでのAGEs阻害剤の有効性の評価方法が、電気泳動法やAGEsに由来する蛍光測定等の不正確な物理的測定法に依存していた点を見直し、測定感度の高い分析機器を用いAGEsの各構造体を特異的に測定可能な定量法を確立した。これら、新しく開発した測定系を用いて、カルボニル化合物の捕捉という新しい視点から既存の化合物を再評価することが可能となった。カルボニルストレスという概念に基づき、副作用が少なく、反応性カルボニル化合物を捕捉することにより蛋白修飾を阻害する幾つかの化合物を見いだした。これらカルボニルストレスインヒビターの構造は、今後、臨床応用の可能な薬剤を開発する上で有用な情報となりうる。特に、カルボニルストレスの亢進が病態の進展に大きく関与する可能性のある疾患（糖尿病合併症、動脈硬化、腎不全合併症）への臨床応用が期待される。カルボニルストレスの亢進した病態（血液透析患者）において、血中カルボニル化合物を効率よく除去する医療用デバイスを開発することを目的として、ジアミノグアニジンをはじめ、幾つかのカルボニル化合物を捕捉する化合物を結合させたポリエーテルスルフォン透析膜でミニモジュールを作製し、血清中のカルボニル化合物トラップ効果を検討した。今後、臨床的な実用化を目指してさらに改良を加え検討を行いたい。さらに、カルボニルトラップビーズやグリオキサラーゼシステムについては、例えば腹膜透析患者におけるカルボニルストレス抑制による腹膜硬化の抑制に応用が可能で、今後の進展が期待される。
[1999年度成果]
生体に多量に存在する糖・脂質は酸化・非酸化的過程を経て反応性の高いカルボニル構造体に変化し、非酵素的に広汎な蛋白のアミノ基等を修飾することでadvanced glycation(lipoxidation) end products (AGEs/ALEs)などの種々の蛋白修飾物を生成する(カルボニルストレス)。カルボニルストレスは、糖尿病合併症、動脈硬化、腎不全合併症など社会的にも重要な疾患の発症・進展に関与することが示唆される。本研究の目的は、上記疾患に蓄積するカルボニル化合物やその蛋白修飾物の構造形成過程を明らかにするとともに、カルボニルストレスにより生じる細胞内シグナリングをより詳細に解明し、その病態生理学的意義を検討すること。さらに、カルボニルストレス条件下における生体内還元機構の動態を解析し、カルボニルストレス消去機構を解明すること。加えて、それら研究成果に基づきカルボニルストレスを改善する治療薬の開発を行うことである。
１）反応性カルボニル及びその蛋白修飾物の形成経路・制御機構の解明
化学的（HPLC、GC/MS）及び免疫学的（特異抗体）に種々の反応性カルボニル化合物およびAGEsに対する高感度測定系を確立した。これらにより、各種病態における形成経路に関して新たな知見を得た。また、反応性カルボニル化合物に対する生体の制御機構を明らかにするために、特にグリオキサラーゼ系（グリオキサラーゼ-I及びグルタチオン）の関与を検討した。特筆すべきは、グリオキサラーゼ-I酵素異常を有する症例を見出したことであり、この患者の解析を通して臨床的にも消去機構の重要性が確認された。加えて、消去系に関わる遺伝子を高発現した細胞を用いて、細胞内および細胞外におけるカルボニルストレスに対する消去機構の病態生理学的意義につき検討を行い、いくつかの知見を得た。
２）反応性カルボニル及びその蛋白修飾物によるシグナリング
糖由来の反応性カルボニル化合物であるグリオキサールやメチオグルオキサールは、分子内の2つのカルボニル基が各種細胞表面の蛋白を架橋させ、その結果ras伝達経路、あるいはP38,JNK, ERK1/ERK2などを含むいくつかのMAPK（mitogen-activated proteinkinase）シグナル伝達系を活性化、あるいは抑制することが明らかとなった。さらにメチルグリオキサールはグリオキサールと違って、細胞表面タンパクの架橋によって起動する上記のシグナルとは別に、細胞内のレドックスレベルを変動させることによってcaspase-3を介するアポローシス誘導シグナルを惹起することも示されつつある。一方、脂質由来の反応性カルボニル化合物である4ーヒドロキシノネナールは細胞増殖因子受容体のclusteringを介したチロシンリン酸化やcaspase-3を介したFas非依存的アポトーシスの誘導を引き起こすことが明らかとなった。また４ーヒドロキシノネナールによって伝達されるアポトーシス誘導シグナルの場合にも細胞内のレドックスレベルの変動が重要な役割をすることが示された。さらに、これら現象はカルボニル化合物インヒビター添加によって抑制された。
３）カルボニルストレスインヒビターの開発
反応性カルボニル化合物によるタンパク修飾を阻害する化合物を開発するため、各種カルボニル化合物とタンパクを反応させAGEs/ALEs形成を指標にスクリーニング系を確立した。その結果、ヒドラジン基やチオール基を有するいくつかのリード化合物が得られた。この中のいくつかの化合物は反応性カルボニル化合物の担う細胞内シグナリング及び細胞生理活性を効率的に阻害した。さらに、この中から糖尿病腎症や動脈硬化病変動物モデルにおいて、病変部のタンパク修飾を抑制し病態形成を阻害する化合物が見い出された。今後はこれら化合物をリード化合物としてさらに有用性・安全性への基礎的検討を行い、有効な化合物の開発を目指す。
［発表論文］
（1999年業績）
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（2000年業績）
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